2017-08-01
現(xiàn)在我們當(dāng)然有理由這么認(rèn)為，因為各種指南已經(jīng)明確，膽固醇是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性疾病（ASCVD）的主要原因，健康人每日膽固醇的攝入量不要超過300毫克，而心腦血管疾病的高危人群還應(yīng)該進一步控制膽固醇的攝入。而人類和膽固醇的戰(zhàn)爭早已在100多年前就打響了。從1904年德國萊比錫病理學(xué)家Felix Marchand第一次提出“動脈粥樣硬化”起至今，人類開始了研究膽固醇與ASCVD的百年循證之路。
100年前尸體解剖的驚人發(fā)現(xiàn)
阿道夫·奧托·賴因霍爾德·溫道斯博士（德語：Adolf Otto Reinhold Windaus，1876－1959）
1910年，德國化學(xué)家“類固醇之父”阿道夫·溫道斯在尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，冠心病患者主動脈壁的粥樣斑塊內(nèi)含有大量膽固醇，含量為正常人的20～26倍。他及時向世人報告了這個偉大發(fā)現(xiàn)，甚至大膽地預(yù)測，膽固醇的升高很可能是促使動脈粥樣硬化斑塊的一個潛在原因。其實早在1901年溫道斯便開始進行膽固醇結(jié)構(gòu)的研究和測定工作（這是他從博士學(xué)位研究以來所關(guān)注的一個題目），持續(xù)了約30年。他在1903年發(fā)表了第一篇題為《膽甾醇（膽固醇）》的首創(chuàng)性論文。
然而，溫道斯的研究結(jié)果僅發(fā)表在德國國內(nèi)一份毫不起眼的學(xué)術(shù)雜志上，再加上溫道斯使用的是他的母語德語，因此這個發(fā)現(xiàn)盡管意義非常，但學(xué)術(shù)影響卻相當(dāng)有限，難以被人們所關(guān)注。有趣的是，三年后（1913年），對溫道斯的發(fā)現(xiàn)毫不知情的病理學(xué)家阿尼茨科夫（Anitschkow），無心插柳，證實并豐富了溫道斯的發(fā)現(xiàn)。
首個家兔動脈粥樣硬化模型
蘇聯(lián)病理學(xué)家阿尼茨科夫(Anitschkow,1885-1964)以及當(dāng)時手繪的手繪動脈粥樣硬化家兔主動脈標(biāo)本
1913年，前蘇聯(lián)病理學(xué)家阿尼茨科夫公布了一項著名的動物實驗結(jié)果，草食動物家兔進食含大量膽固醇和脂肪的食物后，可在短期內(nèi)發(fā)生動脈粥樣硬化。但就是這樣一個小小的動物實驗，讓當(dāng)時學(xué)術(shù)界流行的兩大學(xué)術(shù)觀點幾近崩潰。他沒有受到當(dāng)時非常時髦的學(xué)說——“蛋白質(zhì)毒性”學(xué)說的束縛，而是獨辟蹊徑，把目光從當(dāng)時的科學(xué)寵兒蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)到了被世人所忽視的膽固醇上來，決定用從蛋黃中提煉的膽固醇（而不是包括蛋白的整個雞蛋）來喂養(yǎng)家兔。70天后，阿尼茨科夫驚奇地發(fā)現(xiàn)，高膽固醇喂養(yǎng)家兔的主動脈弓內(nèi)布滿了脂質(zhì)條紋，無論是外觀形態(tài)還是顯微鏡形態(tài)，均與人動脈粥樣硬化病理形態(tài)高度一致。這個結(jié)果不僅動搖了當(dāng)時無所不能的“蛋白質(zhì)毒性”學(xué)說，也推翻了動脈粥樣硬化只發(fā)生在“老年兔”的觀點。
40年的彎路，動脈粥樣硬化動物模型的建立
阿尼茨科夫的成功激發(fā)了人們的興趣，后繼者嘗試在其他動物身上重復(fù)同樣的實驗。然而，最常見的實驗動物——鼠的研究結(jié)果卻令人失望。 1938年，威倫司（Wilens）和斯普勞爾（Sproul）以高膽固醇喂養(yǎng)大鼠長達700天，仍未在這些大鼠身上發(fā)現(xiàn)任何動脈粥樣硬化跡象。這給支持阿尼茨科夫的學(xué)者潑了一瓢冷水，該實驗也再次提示，在自然狀態(tài)下，高膽固醇飲食并不能誘發(fā)大鼠動脈粥樣硬化。1952年，（哈特羅夫特）Hartroft等人做了一項有趣的實驗，首次嘗試給大鼠喂養(yǎng)低膽堿飲食。膽堿是肝臟消除膽固醇的必備物質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低膽堿飲食的大鼠中發(fā)生了動脈粥樣硬化。這個實驗結(jié)果啟發(fā)了部分學(xué)者，使他們對之前高膽固醇飲食大鼠動脈粥樣硬化模型的失敗原因進行了重新審視。原來，天然的大鼠之所以不會因進食高膽固醇飲食而發(fā)生動脈粥樣硬化，是因為大鼠更接近于肉食動物，這類動物能高效代謝飲食中攝取的膽固醇，從而防止了血液中膽固醇水平的升高，避免了動脈粥樣硬化的發(fā)生。
直到1954 年，馬利諾夫（Malinow）等在給予大鼠“二合一”飼料，即高膽固醇飲食的同時，加用抑制甲狀腺素合成的抗甲亢藥物甲硫氧嘧啶。試驗鼠血漿膽固醇水平顯著升高，這些大鼠均發(fā)生了動脈粥樣硬化。同年，威斯勒（Wissler）的研究小組給予大鼠“四合一”復(fù)合飲食配方，即由脂肪、膽固醇、膽堿和硫脲嘧啶組成的食物飼料。結(jié)果在93只大鼠中，有31%的大鼠冠狀動脈內(nèi)膜下發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)沉積，即動脈粥樣硬化斑塊。至此，人類完成了動脈粥樣硬化小鼠模型的建立。
膽固醇與兩個諾獎
隨后整個膽固醇研究的核心問題就是：我們的肝臟是如何合成膽固醇的？出生于德國、由于納粹反猶主義迫害而移民美國的猶太生化學(xué)家康拉德?布洛赫(Konrad Emil Bloch)幾乎是以一己之力在50年代揭示了膽固醇合成的整套機制：這是一套從一個名為“乙酰輔酶A”的原料開始的、擁有三十多步酶催化反應(yīng)的復(fù)雜系統(tǒng)。這些復(fù)雜反應(yīng)步驟像流水線一樣被井然有序地安排在人體最大的化工廠——肝臟中進行。布洛赫因此也獲得了1964年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。值得注意的是，布洛赫是和發(fā)現(xiàn)膽固醇合成的原料——乙酰輔酶A——的德國科學(xué)家費奧多?呂南(Feodor Lynen)共享的這一獎項。在1964年諾貝爾獎頒獎典禮上，頒獎致辭中這么評價布洛赫的發(fā)現(xiàn)：“您的發(fā)現(xiàn)可能為我們提供了對抗一種人類痼疾——心血管疾病——的有力武器。您的成就使得我們展望未來的時候可以期待，有一天人類不僅僅能夠改善我們的生活條件，還可以改善我們自身?！?br style="margin: 0px; padding: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; word-wrap: break-word !important;"/>
那么，膽固醇合成的調(diào)節(jié)機制是什么呢？我們的身體是如何指揮肝臟合成和降解膽固醇，又是怎樣做出這些決定的？高膽固醇疾病是否就是因為這些機制出了錯誤呢？時間來到了1972年，兩個剛剛在美國德克薩斯州的達拉斯健康科學(xué)中心（The University of Texas Health Science Center at Dallas，后更名為西南醫(yī)學(xué)中心）找到教職并建立實驗室的年輕人，決心用自己的智慧和勇氣解決膽固醇合成的調(diào)節(jié)機制問題。這兩位三十出頭的年輕人是來自南方的裁縫之子約瑟夫?高爾斯坦(Joseph Goldstein)和來自紐約的銷售員之子麥克?布朗(Michael Brown)。因為他們的姓氏，不少中國科學(xué)家和學(xué)生親切的稱呼他們“金老頭”和“棕老頭”。
1975年的“金老頭”（右）和“棕老頭”（左）
如今的“金老頭”（左）和“棕老頭”（右），他們共同合作了40年
1976年，高爾斯坦和布朗利用家族性高膽固醇血癥患者（FH）的細(xì)胞，證明低密度脂蛋白確實可以與細(xì)胞表面結(jié)合，并被細(xì)胞“吞噬”。而患者細(xì)胞無法結(jié)合并吞噬低密度脂蛋白，從而導(dǎo)致了嚴(yán)重的高膽固醇血癥。1978年，高爾斯坦和布朗與日本科學(xué)家遠藤章（Akira Endo）合作，證明了遠藤剛剛發(fā)現(xiàn)的一種化學(xué)物質(zhì)確實能夠有效抑制HMG輔酶A還原酶的活性，從而為這種物質(zhì)進入臨床應(yīng)用打開了大門。這種物質(zhì)是什么，相信大家都猜到了，就是他汀！1979~1982年，他們的學(xué)生沃爾夫?qū)?施耐德（Wolfgang Schneider）成功地分離并純化出之前存在于假想中的、位于細(xì)胞表面并可以結(jié)合低密度脂蛋白的物質(zhì)，并命名為低密度脂蛋白受體（LDL receptor）。1985年，為表彰他們對膽固醇代謝的調(diào)節(jié)機制的重大發(fā)現(xiàn)，他二人共同獲得1985年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎。
經(jīng)典LDL-R介導(dǎo)的膽固醇內(nèi)吞理論：①血液中低密度脂蛋白（LDL）與細(xì)胞膜上LDL受體（LDL.R）結(jié)合；②結(jié)合了LDL.R的LDL被內(nèi)吞進入細(xì)胞內(nèi)；③LDL被細(xì)胞內(nèi)的溶酶體水解（降解）。而我們之前提到的FH患者，就是由于LDL.R突變基因?qū)е缕涔δ苋毕?，妨礙LDL體內(nèi)代謝清除，導(dǎo)致血液中LDL.R水平過高，進而誘發(fā)動脈粥樣硬化。
后他汀時代的戰(zhàn)爭
隨著膽固醇理論的不斷完善和他汀的出現(xiàn)，人類已經(jīng)掌握了對抗膽固醇的有利武器。但這場戰(zhàn)爭遠未結(jié)束，心血管疾病依舊是目前危害人類健康的第一殺手。被譽為和“阿司匹林”及“青霉素”之后最偉大的藥物之一的他汀，伴隨其30年的神奇歷史，將繼續(xù)幫助人類對抗膽固醇，而他汀的出現(xiàn)以及推廣歷史，我們也將在隨后的文章《眾里尋“他”——他汀30年》中為大家詳細(xì)介紹。
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